Д-р Борисов: Над 300 000 участници в проучванията правят ваксините достатъчно предвидими

Два са основните фактори, довели до бързото намиране на ваксини срещу Covid-19: използването на предходни разработки  и изключителната мобилизация на екипите, които работиха по клиничните изпитвания. За няколко месеца се включиха над 300 000 участници в клинични проучвания само за тези няколко ваксини срещу Covid-19, които са към края на етапа на разработване. Това коментира в интервю за Mediapool д-р Борислав Борисов, председател на Управителния съвет на Българската асоциация по клинични проучвания.

"При ваксинационните проучвания по принцип броят на участниците е много по-голям от този при клиничните изпитвания на лекарства. С оглед на големия брой участници във ваксинационните проучвания процентът на нежеланите реакции, които се проявяват в хода на клиничното проучване, е много по-висок, отколкото при проучване, което обхваща няколкостотин или 1000-2000 участници. Т.е. по класификацията на различните видове реакции, т.нар. "чести" и "много" чести реакции, със сигурност ще бъдат установени в едно проучване, което включва 30 000 и повече участници", обяснява той.

В същото време наблюдението на ваксините ще продължи и след тяхното одобрение и въз основа на данните от практиката, може да настъпи промяна в предназначението им и препоръките за приложението им, разяснява той. При проучването на нежеланите реакции задължително се изследва причинно-следствената връзка между поставянето на ваксината и реакцията, казва Борисов. По думите му много голяма част от реакциите се генерират от неправилна употреба.

На прага сме до седмици да започне имунизация с първите ваксини срещу Covid-19 и у нас.Това поражда много въпроси, един от които е как за 10 месеца беше свършена работа, която обикновено отнема години? Дават ли клиничните проучвания на ваксините срещу коронавируса същите гаранции за безопасност, както стандартните?

Да, наистина за 10 месеца беше свършена работа, която обикновено отнема години. Това се дължи на две обстоятелства. Първото е, че първите два типа ваксини, които са вече със завършващи или завършени клинични проучвания, използваха разработени преди време рекомбинантни технологии, които бяха готови. По този начин сега, когато се появи необходимостта от производството им, практически тези първи етапи на разработване съществуваха. Говорим както за РНК ваксините, така и за векторните ваксини. Става въпрос за разработки за предходен вирус от това семейство, които преди години така и не влязоха в производство. Сега вече на тази база се организира производството и затова стана толкова бързо.

Второто обстоятелство е изключителната мобилизация на екипите, които работиха по клиничните изпитвания. По данни, с които разполагаме, за няколко месеца се включиха над 300 000 участници в проучвания, само за тези няколко ваксини, които са към края на етапа на разработване. И това е изключително висок брой участници за по-малко от календарна година. Центрове, които работят по тези проучвания, мобилизираха 100% от ресурса си и привлякоха допълнителни екипи. Много от тях са работили и работят през уикендите, с удължено време. 

Има центрове, които са работили денонощно, за да се справят с тези обеми в такива свръхкратки срокове. Така че не можем да кажем, че е имало компромис със строгите изисквания за проучване на лекарства.

Мобилизирането на огромен финансов ресурс за тези разработки и бързата писта за регулаторно одобрение вероятно също допринасят…

Да, така е. По принцип регулаторите използват в момента всички възможности на одобрението под условие и ускорено разрешение. Което донякъде отново е прецедент. Такава регулация е регламент 174 от 2012 г. на ЕС, за която аз поне нямам спомен да е използвана, докато сега тя ще е един от вариантите за разрешаване за употреба.

От опита, който имате с клинични проучвания доколко е рисково това, че се разрешават за употреба продукти, за които все още не са ясни дългосрочните ефекти?

При ваксинационните проучвания по принцип броят на участниците е много по-голям от този при клиничните изпитвания на лекарства. С оглед на големия брой участници във ваксинационните проучвания процентът на нежеланите реакции, които се проявяват в хода на клиничното проучване, е много по-висок, отколкото при проучване, което обхваща няколкостотин или 1000-2000 участници. Т.е. по класификацията на различните видове реакции, т.нар. "чести" и "много" чести реакции, със сигурност ще бъдат установени в едно проучване, което включва 30 000 и повече участници.

Което не винаги е така с проучванията, които са за лекарства и където броят на участниците е в пъти по-малък. От друга страна, по какъвто и механизъм да бъде извършено разрешаването за употреба, задължително ще има регулаторен ангажимент да продължи наблюдението за определен период от време, който ще бъде не по-малък от 1 година, според мен. Чрез това проследяване ще бъде събирана допълнителна информация за потенциални или претърпени реакции от популацията.

И въз основа на тези допълнителни данни от практиката могат да настъпят промени в разрешението за употреба…

Точно така и в условията, под които то е издадено. По принцип това е характерно за тези проучвания, че от самото начало бяха заложени много строги критерии не просто за намирането на конкретен много голям брой участници, но и за различните подгрупи. Т.е. много строго се следеше не просто да се намерят само участници между 18 и 45 години, но и да има такива рамена (подгрупи), в които да има и пациенти на по-напреднала възраст, пациенти с определени хронични заболявания. На този етап няма изследвания върху бременни и затова със сигурност това условие няма да бъде разрешено. Деца също не ми е известно досега да са включвани.

Като цяло, може ли да се каже, че заради по-големият брой участници в изпитванията, ваксините са много по-предвидим продукт, когато излязат на пазара?

Да, става въпрос за в пъти по-голям брой участници.

А кога ще стане ясно колко траен е имунитетът, който се развива вследствие на имунизацията?

Според мен, в близките няколко месеца. Защото част от тези ваксини са двудозови и в рамките на 20 дни се прави втората апликация и това по един начин ще развие имунитет. Има и ваксини, които са еднодозови и се прилагат само веднъж. Така че не можем да направим директна прогноза дали ще е ясно на 6-ия или на 8-ия месец. Но това е заложено също в наблюдението на участниците и тъй като някои от тях още се проследяват, мисля че много скоро ще имаме достатъчно данни.

Кой трябва да вземе решението каква ваксина да се постави на даден човек – лекарят или пациентът също има право да изрази някакво предпочитание?

Лекарят от една страна трябва да прецени доколко един човек, който е изявил желание да се ваксинира, отговаря на критериите. Самата ваксинация започва на етапи, има посочени приоритетни групи – здравни специалисти, възрастни хора, други професионални групи на първа линия. Съответно ако някой не е приоритизиран, ще се наложи да изчака. Съответно и количествата ваксини първоначално няма да бъдат такива, че да покрият милиони хора. Както виждате, логистиката също е сложна за някои от тези ваксини, които изискват съхранение при -70 градуса. От друга страна, може би ще има пациенти, които ще искат конкретна ваксина и това е хубаво да се консултира все пак с лекаря, тъй като много бързо ще се натрупа опит и с едната, и с другата, и със следващите ваксини и би трябвало да се вземе едно обосновано решение и то да бъде взето от лекар.

За първите ваксини, които скоро ще са налични, не очаквам да има съществени разлики за кого са приложими по отношение на възраст или хронични заболявания. Ще бъде въпрос на наличности и достъп. Разбира се, има хора с редки заболявания, със сериозни състояния. Но на този етап едно клинично проучване не може да отговори на всички видове, хиляди вариации на съпътстващите заболявания или пациенти, които са с компрометиран иминутитет, или на диализа. Всички тези въпроси ще се решават в практиката в контекста на одобрените кратки характеристики за всяка ваксина. Разбира се, крайното решение трябва да бъде вземано от лекари, които познават добре пациента и познават добре продукта.

Т.е. ако няма изрично посочени противопоказания ваксините се прилагат според кратката им характеристика и вече с наличните данни от практиката могат да настъпят промени в предназначението.

Да, което е нормална практика, всъщност.

Например сега във Великобритания се каза, че е противопоказно да се поставят ваксини на хора с тежки алергични реакции…

Това важи за всички ваксини по принцип и не е нещо необичайно. Защото това е много чувствителна група от хора и трябва да се следи състоянието им, защото ако са с активна алергия, ваксината може да навреди, вместо да помогне…

Как ще коментирате решението на Великобритания, която първа одобри ваксината на Pfizer и беше критикувана от ЕМА, че действа прибързано и рисковано?

Конкретно разрешението на Обединеното кралство е по този регламент 174 от 2012 година, т.е. това е временно разрешение. И то позволява за определен период да се достави конкретен продукт, в случая ваксина. Доколкото аз се запознах с него, заявление е било подадено от компаниите още на 1 октомври и регулаторът е разрешил в един съкратен, но разумен срок. Британският регулатор е изключително опитен орган и да се очаква от него, че е направил нещо за 3 дни е несериозно. Защото аз познавам английският регулаторен орган, имал съм удоволствието да работя с него и това е един много силен и опитен регулатор. Решението е публично и всеки може да се запознае с него.

Много дискутиран въпрос е кой трябва да поеме отговорността при евентуални нежелани реакции - дали това да са правителствата или самите хора, след като излезе информация, че фармацевтичните компании вероятно ще бъдат освободени от отговорност. При това положение трябва ли да бъдат предвидени някакви механизми за обезщетяване?

По принцип има едно правило, че разрешението за употреба не освобождава от отговорност при настъпили увреждания. Чувам, че има такива очаквания, че ще се търси начин да бъдат освободени компаниите от отговорност. Аз лично не съм виждал такъв текст. И практически се знае, че от 1965 година, откакто има общностна регулация, винаги е било правило, че разрешението за употреба не освобождава производителя от отговорност, било за проблеми с производството, било за настъпване на някакви увреждания. Нещо повече – дискутирахме, че ще има задължителни следрегистрационни наблюдения, които също ще бъдат следени от регулаторите и те ще извършват инспекции. Да, има клаузи по отношение на доставките, които произтичат от естеството на продуктите, начина на съхранение. Но не знам как ако бъде издадено едно разрешение за употреба, говоря за стандартните разрешения за употреба, може да се каже в него, че производителят е освободен от всякакви отговорности. Трудно ми е да си представя и че пациентите няма да си ги търсят. Това ще отключи много юридически въпроси, които ще трябва да се решават.

По принцип пациентите в Европа имат възможността сами да докладват нежелани реакции при употреба на лекарства. Има създадени такива механизми във всички страни-членки, а не както беше преди задължително да минават през лекар или фармацевт. Това значително скъсява пътят. Темата е много деликатна, защото когато говорим за нежелани реакции ние трябва да направим разграничение между правилна употреба и реакции при неправилна употреба.

Дайте пример за неправилна употреба…

Тези реакции трябва да бъдат докладвани по надлежния начин пред националния регулаторен орган, в България това е Изпълнителната агенция по лекарствата (ИАЛ). След това той трябва да направи преценка доколко има причинно-следствена връзка между употребата на продукта и реакцията. Защото може и да няма. Това не е рядкост. Ако някой е паднал и се е наранил, това не означава, че се е случило, защото се е ваксинирал. Може да се е подхлъзнал. От друга страна ако е настъпила например някаква локална реакция при приложението, но зад това се крие неправилна употреба, а именно компрометирано съхранение, тогава също не можем да кажем, че продуктът трябва да бъде набеден.

Сега въпросът със съхранението добива още по-голяма актуалност, когато се налага да е при -70 градуса…

Да, защото ние имаме опит и от години работим с -70, но екипите в нашите центрове, които работят с проучвания, са обучени по специални програми и имат специални сертификати. Защото зависи колко пъти се отваря и затваря устройството, тъй като това може да компрометира температурата вътре. След това колко време след като е приготвен разтворът е престоял. Ако продуктът се приложи със закъснение, той вече като стабилност е под въпрос. Оттук нататък е налице неправилна употреба. Така че трябва да се оцени причинно следствената връзка.

Много голяма част от реакциите се генерират от неправилна употреба. Например приложение на хора, за които продуктът не е предназначен.

Така че, първо за реакцията трябва да се съобщи, тъй като ако човек не е съобщил, това все едно не се се случило. И второ, трябва да се търси причинно-следствената връзка между ваксината и реакцията.