CAR-T терапията дава надежда срещу смъртоносните мозъчни тумори

Две независими едно от друго ранни проучвания, публикувани в сряда, показват обещаващи резултати при лечението на един от най-смъртоносните видове рак – глиобластом. Агресивният мозъчен рак, който отне живота на Джон Маккейн и Бо Байдън, се диагностицира едва в четвърти стадий, а петгодишната преживяемост е около 10%.

Болестта няма лечение и според д-р Майкъл Фогелбаум, началник на неврохирургията и ръководител на програмата по невроонкология в Раковция център "Мофит" в Тампа, Флорида, през последните две десетилетия не е имало одобрени нови лекарства, които да удължават живота на пациенти с глиобластом.

Двете клинични изпитвания, публикувани в сряда, са изключително малки и обхващат само деветима пациенти, така че са необходими много повече и по-големи проучвания, за да се определи колко ефективна може да бъде терапията в дългосрочен план.

Още по темата

Експериментална ваксина с обещаващи резултати срещу рецидиви при тумор в мозъка

12 юни 2023 13:47

"Всички тези резултати са предварителни, но обнадеждаващи“, каза Фогелбаум, който не е участвал в нито едно от изпитванията, цитиран от NBCnews.

В двете независими едно от друго проучвания е доказано, че нов подход към съществуващо лечение на рак на кръвта е безопасен и намалява туморите поне временно. И двете проучвания разглеждат ефектите от персонализирана имунотерапия, наречена Т-клетъчна терапия с химерен антигенен рецептор, позната като CAR-T терапия, при пациенти, чийто глиобластом се е върнал след първоначалното им лечение.

CAR-T при солидни тумори

CAR-T терапията включва извличането на собствените имунни клетки от пациент и модифицирането им в лаборатория, за да откриват специфични туморни протеини. След това модифицираните клетки се връщат обратно в тялото, където се репликират, създавайки вълна от имунни клетки, борещи се с рака.

Лечението е много ефективно за някои видове рак на кръвта, но учените все още проучват дали модифицирани версии на CAR-T терапията могат да се използват за солидни тумори като глиобластом. Солидните тумори, които представляват по-голямата част от раковите заболявания, са предизвикателство в сравнение с рака на кръвта.

Много видове рак на кръвта са хомогенни, което означава, че техните клетки са еднакви. Това дава на CAR-T терапията ясна цел, която да атакува. Но солидните тумори имат различни видове клетки, които могат да се различават в отделните тумори. Това важи особено за глиобластома, който съдържа голям брой анормално изглеждащи клетки.

Не една, а две мишени

Затова и двете проучвания във фаза 1 са използвали CAR-T клетки, които са били програмирани да атакуват две мишени вместо една, с надеждата, че така ще станат по-способни да унищожат солидни тумори.

Клиничното изпитване на д-р Марсела Маус, директор на програмата за клетъчна имунотерапия в Масачузетския онкологичен център в Бостън, обхваща трима пациенти. При него Т-клетките са програмирани да търсят и атакуват протеин, наречен EGRF, който често се среща в изобилие в глиобластомни тумори, но не присъства в здравата мозъчна тъкан. Втората цел е била вариант на EGRF, който също често се среща в туморите.

Когато се използват за лечение на рак на кръвта, CAR-T клетките се прехвърлят обратно в тялото интравенозно. Екипът на д-р Маус избира по-целенасочен подход за своята експериментална терапия: инжектиране на клетките директно в цереброспиналната течност, която обгражда мозъка и гръбначния мозък.

Това кара повече от клетките, борещи се с рака, да се задържат около мястото на мозъчните тумори. Ограничаването на терапията до мозъка е важно: докато мишената EGFR не се открива в здрава мозъчна тъкан, тя се намира в здрави клетки другаде в тялото. Ако CAR-T клетките излязат извън мозъка, те биха могли потенциално да атакуват тези клетки. Освен това изследователите създават изкуствено затруднение T-клетките да преминат през кръвно-мозъчната бариера и да навлязат в кръвния поток.

Добри, но краткотрайни резултати

И тримата пациенти - двама, които бяха на по 70 години и една в края на 50-те - реагираха бързо на лечението. Мозъчните скенери показват, че техните тумори са се свили значително в рамките на един ден след получаване на терапията. При 57-годишната жена ядрено-магнитен резонанс, направен пет дни след инфузията на модифицираните клетки, показа, че туморът ѝ е почти изчезнал. Резултатите обаче били временни.

"Все още сме в ранните фази на проучването. При двама пациенти заболяването се повтори през първите шест месеца и ние се стремим към нещо по-добро“, каза Маус.

Въпреки че някои CAR-T клетки са преминали извън мозъка, те не са го направили в достатъчно големи количества, за да причинят увреждане, установи още проучването.

В търсене на перфектната доза

Другото проучване, публикувано в Nature Medicine, включва шестима пациенти с рецидивиращ глиобластом. Техните CAR-T клетки също търсят EGFR, но използват друг протеин, наречен IL13Rα2, който се намира в 75% от глиобластомните тумори, като тяхна втора цел.

Всичките шестима пациенти са били подложени на облъчване, за да намалят туморите им преди да започнат имунотерапията и на всеки е била направена една инжекция от Т-клетките.

Екипът също така доставя имунотерапията локално, инжектирайки я директно в цереброспиналната течност. При всички пациенти се наблюдава намаляване размера на тумора в рамките на първите два дни от лечението и също така значителен скок в активните CAR-T клетки в гръбначномозъчната течност в продължение на няколко седмици след инжектирането. Това означава, че клетките са се делили успешно, като се концентрират в областта около туморите.

Д-р Доналд О'Рурк, директор на звеното за върхови постижения към Центъра за ракови заболявания Абрамсън във Филаделфия, който е един от ръководителите на проучването, споделя, че с колегите му не са очаквали толкова добри резултати.

О’Рурк и неговият екип са използвали две различни дози, за да становят какъв е идеалният брой CAR-T клетки за инфузия.

Идеалният брой би осигурил най-мощния терапевтичен ефект, без да причиняват странични ефекти.

CAR-T терапията е различна от обикновеното лекарство. Тя се счита за "живо лекарство“, тъй като модифицираните клетки продължават да се делят, върнати обратно в тялото, което означава, че количеството им в първоначалната инфузия не е крайното количество, което пациентът получава.

Всички имунотерапии са свързани с риск от неврологични странични ефекти, включително объркване, езикови затруднения и сънливост. Проучването установява, че тези странични ефекти се проявяват по-бързо, когато CAR-T клетките се инжектират в гръбначно-мозъчната течност, но започването с по-ниска доза може да успее да поправи това. На първите трима пациенти е дадена по-ниска доза CAR-T. Въпреки че са имали признаци на невротоксичност, тя е била по-лека от невротоксичността при тримата, които са получили по-високата доза.

Участниците в двете изпитвания са имали поне някои странични ефекти от терапията с CAR-T, които включват треска и повръщане, както и неврологични ефекти като афазия.

Усилията продължават

Двете проучвания идват само седмица след публикуването на резултатите от друго клинично изпитване на CAR-T терапия за глиобластом в Nature Medicine. Това проучване използва една единствена цел - IL-13Rα2 – също както при проучването на д-р Доналд О'Рурк и екипа му, но при 65 пациенти и също така е установило, че CAR-T терапията е безопасна и може да бъде ефективно лечение за глиобластом.

Д-р Винсънт Лам, асистент професор по онкология в онкологичния център Джон Хопкинс, който специализира в имунотерапиите и не е участвал в нито едно от изпитванията, казва, че CAR-T терапията показва обещаващи резултати срещу глиобластома в проучвания през последните пет години. Най-големият извод, който двете най-нови проучвания представят на масата, е че CAR-T терапията изглежда е в състояние безопасно да се насочи към два протеина, често срещани в глиобластомни тумори, допълва той.

Въпросът сега е дали резултатите са трайни. Резултатите от ранните проучвания не означават непременно, че терапията ще работи дългосрочно.

И двата екипа планират да продължат с текущите си изпитвания от фаза 1 и да променят подхода си към най-добрата комбинация от лечения за глиобластом.

Д-р Маус смята, че терапията с CAR-T може да бъде по-ефективна, ако туморът първо бъде отслабен от радиация и химиотерапия. Други изследователи също проучват ваксини за борба с рака, които могат да бъдат използвани в тандем с CAR-T терапия.